留樣與穩(wěn)定性考察

　　新版GMP第225條明確了留樣的概念：“企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣?！痹摋l款還規(guī)定了留樣的基本原則及物料與成品的具體留樣方法。留樣概念中特別指出產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣，說明我們?cè)趯?shí)際工作中容易將兩者混淆。對(duì)穩(wěn)定性考察問題，新版GMP專列“持續(xù)穩(wěn)定性考察”一節(jié)，共9條，詳細(xì)規(guī)定了各項(xiàng)要求，同時(shí)在條款中還出現(xiàn)了穩(wěn)定性試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)等表述，如第233條要求，用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)；第234條規(guī)定，貯存條件應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。留樣與穩(wěn)定性考察、穩(wěn)定性試驗(yàn)等概念有必要進(jìn)行理清，使其更具操作性。
     1998版GMP條款及認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)留樣、穩(wěn)定性考察等，未提出具體要求，只是明確質(zhì)量管理部門應(yīng)制定取樣和留樣制度，原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，應(yīng)保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。由此可見，盡管留樣與穩(wěn)定性考察工作，我們一直都在進(jìn)行，但提出詳細(xì)要求是在新版GMP實(shí)施以后。也可以說，留樣與穩(wěn)定性考察的全面規(guī)范始于新版GMP。正因?yàn)槿绱?，我們?cè)趯?shí)施過程中，可能會(huì)出現(xiàn)一些認(rèn)識(shí)與理解上的偏差。

    一、留樣的功能只限于質(zhì)量追溯與調(diào)查

     GMP條款中明確界定，不能將穩(wěn)定性考察的樣品混同于留樣，這是基于留樣與穩(wěn)定性考察的功能不同而言的。留樣的目的只限于物料與產(chǎn)品質(zhì)量的追溯與調(diào)查。留樣通常只是在以下情況時(shí)發(fā)揮作用，一是產(chǎn)品在流通、使用等環(huán)節(jié)，被監(jiān)管部門依法抽樣檢測(cè)，出現(xiàn)質(zhì)量問題，與生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)。既確認(rèn)真?zhèn)危瑫r(shí)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果予以確認(rèn)。此時(shí)，留樣可以成為我們是否需要申請(qǐng)復(fù)檢的依據(jù)之一。如果留樣檢測(cè)出現(xiàn)同樣的質(zhì)量缺陷，我們就應(yīng)該轉(zhuǎn)入相關(guān)的偏差調(diào)查與處理。二是產(chǎn)品在流通、使用等環(huán)節(jié)，出現(xiàn)對(duì)病患者身體的疑似傷害甚至死亡，需要對(duì)我們進(jìn)行追溯調(diào)查。三是產(chǎn)品在流通、使用過程中出現(xiàn)質(zhì)量爭(zhēng)議時(shí)，留樣可以作為相關(guān)證據(jù)，用于調(diào)查取證。
     留樣無論對(duì)我們還是對(duì)監(jiān)管者，或是對(duì)經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)，乃至使用該留樣產(chǎn)品的病人，都具有非常重要的意義。任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)的可能與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的問題，都需要通過留樣進(jìn)行追溯與調(diào)查。在對(duì)與藥品相關(guān)的違法犯罪行為實(shí)施懲處過程中，留樣又具有重要的法律意義。留樣在任何時(shí)候，都是重要的證據(jù)。在規(guī)定的保存期內(nèi)，不允許被滅失。否則，一旦發(fā)生法律問題，就會(huì)被認(rèn)為是銷毀證據(jù)。
     鑒于留樣的特定功能，在保存期限內(nèi)，除了發(fā)生外觀目測(cè)異常情況需要進(jìn)行徹底調(diào)查外，其包裝完整性不應(yīng)受到損壞。保存期內(nèi)的留樣，只進(jìn)行一般的目檢觀察，不進(jìn)行其它可能破壞原包裝的任何檢驗(yàn)檢測(cè)。為了與需要進(jìn)行產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量檢測(cè)的穩(wěn)定性考察明確區(qū)分，留樣與需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察的樣品應(yīng)該分開存放，原則上不應(yīng)保存在同一間房子內(nèi)。留樣觀察記錄與穩(wěn)定性考察記錄更應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分，不能混淆。

     二、與穩(wěn)定性考察相關(guān)的幾個(gè)概念

     在一些與藥品質(zhì)量管理相關(guān)的培訓(xùn)資料及專業(yè)書籍中，常常會(huì)出現(xiàn)與穩(wěn)定性考察相關(guān)的概念，包括穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察、長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察等。新版GMP條款中，也存在穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察兩種提法，如在“持續(xù)穩(wěn)定性考察”一節(jié)的相關(guān)條款中，要求對(duì)存在重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品列入穩(wěn)定性考察，對(duì)重新加工、返工和回收的批次，也須進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在新版GMP原料藥附錄中，則將持續(xù)穩(wěn)定性考察與穩(wěn)定性考察兩個(gè)概念通用，如第42條是規(guī)范原料藥穩(wěn)定性考察的條款，要求“穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿?！薄?br/>     從有利于理解與操作的角度，有必要對(duì)相關(guān)概念進(jìn)行辨析。從嚴(yán)格意義上界定，穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察是兩個(gè)不同階段的考察過程，前者是針對(duì)研發(fā)階段的產(chǎn)品而言，后者是為已上市產(chǎn)品設(shè)定。因此，新版GMP第231條明確：“持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。”
     穩(wěn)定性考察的標(biāo)準(zhǔn)表述應(yīng)為“穩(wěn)定性試驗(yàn)”。《中國(guó)藥典》“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、基本要求等方面的規(guī)定都很詳細(xì)。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。
     至于說長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察的區(qū)別，同樣是藥品研發(fā)與生產(chǎn)兩個(gè)階段的觀察過程。長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察在《中國(guó)藥典》中表述為“長(zhǎng)期試驗(yàn)”，仍然是為了確定藥物的有效期及貯存條件提供依據(jù)，持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)只針對(duì)上市產(chǎn)品。至于影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等，都是穩(wěn)定性試驗(yàn)的具體內(nèi)容。
     在新版GMP條款中有幾處提及需要進(jìn)行“穩(wěn)定性考察”，包括對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的待包裝產(chǎn)品和中間產(chǎn)品，重大變更、重大偏差涉及產(chǎn)品 ，重新加工、返工或回收批次產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性考察。從藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的相關(guān)要求看，上述大部分項(xiàng)目，都應(yīng)該在研發(fā)階段的穩(wěn)定性試驗(yàn)中解決。還有部分項(xiàng)目，可以通過相關(guān)驗(yàn)證活動(dòng)予以實(shí)現(xiàn)，并不是真正意義上的穩(wěn)定性考察。

     三、考察內(nèi)容的異同

     穩(wěn)定性試驗(yàn)與持續(xù)穩(wěn)定性考察的內(nèi)容既有相同的方面，也有不同的方面。持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體內(nèi)容是根據(jù)該產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果作出的。藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，均已經(jīng)體現(xiàn)在藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
    就考察時(shí)限而言，從理論上講，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)并不應(yīng)該限定于相關(guān)指導(dǎo)原則設(shè)定的36個(gè)月之內(nèi)。對(duì)已滿36個(gè)月的樣品檢驗(yàn)結(jié)果，與0個(gè)月比較，如果各項(xiàng)指標(biāo)全部穩(wěn)定而沒有變化，其試驗(yàn)還是可以繼續(xù)進(jìn)行下去的，因?yàn)槠湓囼?yàn)的目的就是為確定有效期提供依據(jù)。而持續(xù)穩(wěn)定性考察的期限只需涵蓋藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的有效期即可。
     對(duì)考察期間的檢驗(yàn)頻次，持續(xù)穩(wěn)定性考察可以參照長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行，即從持續(xù)穩(wěn)定性考察開始起計(jì)算， 前12個(gè)月，每3個(gè)月取樣檢驗(yàn)一次，之后于第18個(gè)月、第24個(gè)月、第36個(gè)月分別取樣進(jìn)行檢測(cè)。如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有效期超過36個(gè)月，每間隔12個(gè)月仍需取樣檢測(cè)一次。
     對(duì)于考察批次，穩(wěn)定性試驗(yàn)與持續(xù)穩(wěn)定性考察是有區(qū)別的，前者除影響因素試驗(yàn)外，其它考察每個(gè)產(chǎn)品均需3

個(gè)批次，而持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次要求，新版GMP第235條明確要求，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的產(chǎn)品，除當(dāng)年未生產(chǎn)的，每年至少考察一個(gè)批次。

    《中國(guó)藥典》對(duì)各類劑型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目作出了規(guī)定，新版GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察的檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其實(shí)，這兩者之間并不矛盾，其內(nèi)涵是一致的。持續(xù)穩(wěn)定性考察的其它各項(xiàng)要求也均是根據(jù)其核定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，這就與穩(wěn)定性試驗(yàn)存在明顯區(qū)別。穩(wěn)定性試驗(yàn)需要重點(diǎn)進(jìn)行的影響因素試驗(yàn)與加速試驗(yàn)，均非持續(xù)穩(wěn)定性考察的內(nèi)容。

     目前，我們公司的生產(chǎn)與研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室是獨(dú)立分開的，其留樣、穩(wěn)定性試驗(yàn)與持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品的存放也是單獨(dú)管理和設(shè)置的，嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定要求完成觀察與試驗(yàn)工作。